Testosteronbehandling: hvilke former giver stabile niveauer, og hvilke svinger mest?

Hvad betyder stabilitet ved testosteronbehandling?

Alle godkendte former sigter mod det samme: at bringe gennemsnittet af testosteron ind i normalområdet. Ifølge oversigten kan alle former forbedre symptomer på lavt testosteron. Det, der adskiller dem, er kurven mellem doserne: hvor højt toppen når, hvor dybt bunden falder, og hvor tit det sker.

Et enkelt mål for det er forholdet mellem top og bund (peak-to-trough). Et forhold på 1,8 betyder, at toppen er 1,8 gange så høj som bunden. Jo tættere på 1, jo mere stabilt. Til sammenligning ligger kroppens egen døgnkurve på cirka 1,3 hos unge mænd og 1,2 hos ældre.

Hvordan og hvor tit en form gives, styrer kurven. En stor dosis med lang tids mellemrum giver typisk en høj top og et dybt fald. Små, hyppige doser giver flere, mindre udsving. Et depot, der afgiver hormon langsomt, giver en fladere kurve.

Fra stabil til ustabil: alle former på én skala

Form	Dosering i studiet	Forhold top/bund
Kroppens egen kurve, unge / ældre	–	ca. 1,3 / 1,2
Testosteroninjektion under huden (subkutant, enantat)	1 gang om ugen	1,8
Testosterongel 1 %	1 gang dagligt	2,2–2,4
Testosteroninjektion i musklen (undecanoat)	hver 10. uge efter opstart	2,6–2,8
Testosteronplaster	hver aften	3,0–3,2
Bukkalt system	2 gange dagligt	3,3
Testosteronkapsler (undecanoat)	2 gange dagligt med mad	op mod 4
Testosteron-næsegel	3 gange dagligt	4,7
Testosteroninjektion i musklen (cypionat, enantat)	hver 1.–4. uge	2–5,3

Pellets er ikke med, fordi artiklen ikke opgiver et samlet forhold mellem top og bund for dem. Tallene kommer fra forskellige studier med forskellige mænd og doser, så tabellen er en rangordning af størrelsesorden, ikke et direkte sammenligningsforsøg.

* Supplerende model — ikke et resultat fra Pastuszak et al. Opdelt dosering af testosteroncypionat eller testosteronenantat 2–3 gange om ugen er vist separat nedenfor. Det er en illustrativ beregning, ikke målte forhold eller en dokumenteret placering i rangordningen.

Supplerende sammenligning*	Doseringsinterval	Beregnet top/bund*
Testosteroninjektion, opdelt ugentlig dosis	2 gange om ugen, hver 3,5 dag	ca. 1,35–1,62*
Testosteroninjektion, opdelt ugentlig dosis	3 gange om ugen, jævnt fordelt	ca. 1,22–1,38*

Modellen antager en halveringstid på 5–8 dage, øjeblikkelig optagelse og lige store doser ved steady state. Det er valgte regneforudsætninger, ikke halveringstider målt i et forsøg med disse to doseringsplaner. Se kilder og beregningsmetode.

Testosteroninjektion under huden (subkutant), ugentlig

Kurven: Testosteronenantat under huden en gang om ugen med autoinjektor gav i et fase 3-studie (150 mænd, 52 uger) et forhold på 1,8. Efter 12 uger var gennemsnittet over ugen 19,2 nmol/l, toppen 27,4 og bunden 15,1 nmol/l. 92,7 % lå inden for 10,4–38,1 nmol/l, og ingen havde en top på 52 nmol/l eller derover i uge 12.

Fordele, der fremhæves: stabilt niveau gennem ugen, kun små udsving i DHT og østradiol, og patienten giver selv injektionen i maven. Dosis justeres ud fra målt bundværdi.

Ulemper og forbehold: en injektion hver uge. Oversigten er betalt af Antares Pharma, og tre af forfatterne var ansat eller tidligere ansat i firmaet.

Testosteroninjektion i musklen: cypionat og enantat

Kurven: Toppen kommer inden for en uge og kan blive suprafysiologisk (over det normale). Derefter falder niveauet, ofte til under det terapeutiske, før næste injektion. Forholdet lå mellem 2 og 5,3 afhængigt af dosis og interval. 200 mg cypionat hver anden uge tredoblede testosteron med top efter 2–3 dage (38,4 nmol/l) og 4–5 dage (38,6 nmol/l), og østradiol blev næsten tredoblet. Med enantat lå toppen over 41,6 nmol/l for alle fire doseringer fra 100 mg om ugen til 400 mg hver 4. uge.

Fordele, der fremhæves: længe brugt og fleksibel dosering (50–400 mg hver 2.–4. uge). Studiets forfattere anbefaler 200 mg enantat hver 2. uge eller 300 mg hver 3. uge for at holde gennemsnittet i normalområdet.

Ulemper: de største udsving af alle injektionsformer, med høje toppe og lave dale. Oversigten skriver, at disse udsving afviger markant fra kroppens egen rytme. Blandinger af estere (fx Sustanon) giver ifølge simuleringer endnu større udsving end enantat alene.

Testosteroninjektion i musklen: undecanoat (Nebido)

Kurven: Undecanoat virker længere. I fase 3-studiet med 750 mg kom toppen cirka 7 dage efter injektion (30,9 nmol/l), bunden lå inden for referenceområdet ved alle målinger, og forholdet var 2,6–2,8. 94 % havde et gennemsnit inden for 10,4–34,7 nmol/l. I Europa gives 1000 mg hver 10.–14. uge.

Fordele, der fremhæves: ingen suprafysiologiske toppe som med cypionat og enantat, og få injektioner om året. Oversigten skriver, at undecanoat med færre toppe og dale kan være mere acceptabel for nogle mænd.

Ulemper: stort volumen olie (3–4 ml), der gives dybt i balden af uddannet personale. Turner og kolleger nævner smerte ved injektionsstedet og risiko for mikroemboli af olie i lungerne (pulmonary oil microembolism) som kendte begrænsninger. Det tager længere tid at nå steady state.

Pellets under huden

Kurven: Pellets af krystallinsk testosteron afgiver hormon over flere måneder. Toppen kom inden for den første måned, og niveauet faldt derefter gradvist. Med 12 pellets (900 mg) var toppen 35,4 og gennemsnittet 22,1 nmol/l ved 4 måneder.

Fordele: få behandlinger om året (hver 3.–6. måned).

Ulemper: kræver et mindre indgreb hos lægen. Kun 71 % lå over 10,4 nmol/l i mindst 3 måneder, og i et retrospektivt studie faldt bunden til 7,7–8,9 nmol/l uanset antal pellets.

Testosterongel og opløsning på huden

Kurven: Gel smøres på en gang dagligt, typisk om morgenen. Toppen kommer 2–8 timer efter, og steady state nås inden for få dage. For 1 % gel var forholdet 2,2–2,4.

Fordele, der fremhæves: nem at bruge og blandt de mest brugte og foretrukne former. Den daglige rytme minder ifølge oversigten om den naturlige kurve hos yngre mænd. Dosis kan justeres i små trin.

Ulemper: skal bruges hver dag, fordi niveauet hos de fleste falder under normalområdet inden for 24 timer. Risikoen for at smitte hormonet over på andre ved hudkontakt er grunden til, at én opløsning blev lavet med applikator.

Testosteronplaster

Kurven: Sat på om aftenen giver plasteret top om morgenen (ca. 8 timer efter) og et langsomt fald. Forholdet var 3,0–3,2.

Fordele: efterligner ifølge forfatterne døgnrytmen hos unge mænd.

Ulemper: større udsving end gel i det sammenlignende studie, og gel gav færre hudreaktioner end plaster. Den oprindelige 5 mg-styrke er ikke længere tilgængelig.

Næsegel

Kurven: tre doser dagligt med 6–8 timers mellemrum. Toppen kommer efter cirka en time, og niveauet falder næsten til udgangspunktet før næste dosis. Forholdet var 4,7, og gennemsnittet relativt lavt (13,0–14,6 nmol/l ved dag 90).

Fordele: omgår leveren, og et igangværende studie tyder på, at FSH, LH og sædkvalitet kan bevares.

Ulemper: tre toppe og dale om dagen og et af de højeste forhold mellem top og bund i oversigten.

Testosteronkapsler (oral undecanoat)

Kurven: to doser dagligt med mad. To toppe omkring 4 timer efter dosis og to dale under 6,9 nmol/l 12 timer efter. Forholdet nærmer sig 4.

Fordele: ingen injektion og ingen gel på huden.

Ulemper: optagelsen afhænger af måltidet. Niveauet var cirka dobbelt så højt med mad som fastende, og fedt i maden øgede optagelsen. Daglige dale under det terapeutiske niveau.

Bukkalt system

Et system på tandkødet to gange dagligt gav et forhold på 3,3, med top om morgenen ved påsætning om aftenen. Produktet er udgået.

Figur 1: kurverne side om side

Se Figur 1 i den originale, frit tilgængelige artikel.

Den blå kurve er den estimerede døgnkurve hos unge mænd (23–28 år), den anden farvede kurve (gul i figuren) ældre mænd (58–82 år). Sort linje er behandlingen, røde pile markerer dosis, og den stiplede linje er gennemsnittet over en uge. For injektioner i musklen og pellets viser figuren kun den første uge efter dosis.

Kroppens egen døgnkurve som målestok

Hos raske mænd er testosteron højest om morgenen og lavest sidst på eftermiddagen. Hos 30–40-årige er morgenværdien 30–35 % højere end om eftermiddagen, hos 70-årige kun cirka 10 %. Hos mænd med testosteronmangel fandt flere studier ingen tydelig døgnrytme. Ingen behandling kopierer den naturlige kurve hos hverken unge eller ældre, skriver forfatterne. Betydningen af selve døgnvariationen er ikke fuldt forstået.

Kommentar og supplerende forskning — efter studieoversigten

Her slutter gennemgangen af Pastuszak et al. De følgende afsnit er vores forklaring, en supplerende beregningsmodel og et separat studie; de er ikke resultater fra Pastuszak-oversigten.

Opdelt testosterondosering: 2–3 gange om ugen

Hvorfor intervallet betyder noget: Når den samme ugentlige mængde testosteron fordeles over flere injektioner, bliver der kortere tid til faldet mellem doserne. En simpel farmakokinetisk model viser derfor mindre top/bund-udsving. Det gælder princippet om doseringsinterval, ikke en dokumenteret overlegenhed for ét bestemt præparat eller én injektionsvej.

Hvad der faktisk er målt: McFarland et al. (2017) fulgte 11 transkønnede mænd på ugentligt testosteroncypionat under huden. Gruppens gennemsnitlige testosteronniveauer var relativt stabile gennem ugen; samlet gennemsnit var 627 ± 206 ng/dl. Studiet undersøgte ikke 2–3 ugentlige doser, og standardafvigelsen kan ikke bruges som et top/bund-forhold. Forfatterne foreslog, at resultaterne kunne overføres til mænd med hypogonadisme; det blev ikke direkte undersøgt. Læs McFarland et al..

Sådan er stjernetallene beregnet: I modellen er top/bund = 2^(interval / halveringstid). Med en antaget halveringstid på 5–8 dage giver 3,5 dages interval cirka 1,35–1,62 og 7/3 dages interval cirka 1,22–1,38. Virkelige oliedepoter optages gradvist, og resultater afhænger af præparat, dosis, injektionsvej og individuel omsætning. Tallene er derfor ikke en klinisk prognose for hverken cypionat eller enantat.

Hvad vi kan konkludere: Hyppigere dosering kan give en fladere testosteronkurve. De gennemgåede kilder dokumenterer ikke et bestemt forhold på 1,25–1,45 eller en top-2-placering for cypionat/enantat 2–3 gange ugentligt. Modellen dokumenterer heller ikke færre symptomer, østradiolspidser eller hæmatokritstigning; det kræver kliniske data. Dosis og interval aftales med lægen og følges med blodprøver.

Nebido under huden i stedet for i musklen?

Et australsk crossover-forsøg (Turner et al., Journal of the Endocrine Society 2019) gav 20 mænd, der i forvejen brugte undecanoat, én injektion af 1000 mg i musklen og én under huden på maven. Rækkefølgen blev lodtrukket, og hver injektion blev fulgt i 12 uger.

• Toppen kom senere under huden: efter 8,0 dage mod 3,3 dage i musklen.
• Modelberegnet top var ikke signifikant forskellig: 8,4 ng/ml under huden mod 9,6 ng/ml i musklen.
• Virkningstiden var næsten ens: 104 mod 101 dage. Testosteron, DHT og østradiol i venøse prøver var ikke forskellige mellem de to veje.
• Injektionen under huden gjorde mere ondt 24 timer efter, men ikke lige efter. 11 foretrak musklen, 6 huden, og 3 havde ingen præference.

Forfatterne konkluderer, at vejen under huden er et muligt alternativ uden ændret dosis for mænd, hvor injektion i musklen ikke ønskes eller anbefales, men at der er brug for flere studier. Produktet er godkendt til dyb injektion i musklen, så injektion under huden er en anvendelse uden for godkendelsen og hører til lægens vurdering. Studiet var lille, uden ekstern finansiering, og brugte blodprøver på filterpapir (dried blood spot) til kurven. Læs studiet.

Hvad betyder udsvingene for blodprøven?

Jo større udsving, jo mere afhænger tallet af, hvornår prøven tages. En prøve få dage efter en injektion med cypionat kan vise et højt tal og en prøve lige før næste injektion et lavt, selv om behandlingen er den samme. Retningslinjen fra Endocrine Society, som oversigten citerer, anbefaler at måle midt mellem injektioner af enantat eller cypionat og lige før næste injektion af undecanoat. Læs mere om blodprøver.

Hvilken form der passer, afgøres sammen med en læge ud fra symptomer, blodprøver og opfølgning. Er du usikker på, om dine symptomer passer på lavt testosteron: 1) Tag symptomtesten. 2) Bestil blodprøve. Læs også, hvorfor et normalt testosterontal kan vildlede.